虚空护盾仅在虚空入侵模式中出现，无论是敌方怪物还是我方角色都可以获取这一特殊保护机制。在湮灭虚空难度下，开局时空穿梭大侠会为玩家提供虚空护盾的天赋。同时，屏幕左上角会出现一个属性条，代表虚空护盾的层数，每一格表示一层护盾。普通情况下，角色最多可拥有12层虚空护盾，若激活金盾天赋，则上限提升至15层。
护盾抵消伤害规则
当角色受到伤害且数值达到或超过1点时，虚空护盾会自动消耗一层来抵消此次伤害。然而，虚空护盾的伤害抵消优先级较低，如果角色还具备其他能够抵消伤害的效果，那么虚空护盾不会生效。此外，角色使用某些自扣血武器（如死神之息和守灵人短斧）时，虚空护盾也不会触发。
虚空护盾的获取方式
虚空护盾可以通过多种行为获得，但当达到上限时将暂时无法继续获取。每次进入新的一层关卡，角色会自动增加一层虚空护盾。击破小怪身上的虚空护盾可让自身获得一层护盾，而击败带有虚空护盾的怪物则能一次性获得三层。如果摧毁虚空图腾建筑，所有小怪的虚空护盾会消失，同时角色将获得与消失层数相同的护盾层数。在第一个场景的第五层中，击败虚空敌人可以获得四层护盾，而在后续场景中，虚空敌人提供的护盾层数会逐层递增，包括最终关卡中的虚空本相。
药水与饮水机效果
饮用生命药水或恢复药水也能为角色增加虚空护盾，其层数等于回复生命值的一半。房间内的饮水机同样具有类似效果，交互后不仅能回血，还会增加等量的护盾层数。当角色的虚空护盾完全耗尽时，会进入五秒倒计时状态。如果在这五秒内未能重新获取虚空护盾，角色将在倒计时结束后死亡，即使当前仍有生命值也无法幸免。这种死亡机制不受无敌状态影响，也无法通过神圣新星等技能规避。
怪物虚空护盾特性
怪物身上的虚空护盾分为三种颜色，每种颜色对应不同的效果和破盾方法。最基础的是紫色虚空护盾，带有该护盾的怪物每次最多只能受到1点伤害。每个怪物通常拥有三层虚空护盾，每层的生命值各不相同。直接攻击破盾效率极低，可能需要上百次攻击才能打破一层。不过，每种怪物的虚空护盾都有特定弱点，利用弱点可以快速击破护盾。部分怪物在特定攻击期间会让虚空护盾暂时消失，此时趁机造成足够伤害即可破盾。
红色虚空护盾除了具备常规护盾效果外，还附带特殊能力。对付这种护盾时，近战攻击更为有效，因为近战攻击对红色护盾造成的伤害是普通攻击的十倍。黑色虚空护盾则完全无弱点，在其持续时间内无法被破坏，必须等待其颜色恢复正常后才能进行破盾操作。某些怪物的虚空护盾必须通过弱点击破，否则会转变为两秒的黑色状态。
